188年，汉宗室刘焉出任益州牧。焉死，汉昭烈帝·刘备(字玄德)子璋继任。焉、璋相继压平了当地豪强的反抗。

　　207年，刘备邀诸葛亮为辅佐，提出“隆中对”战略思想。211年璋邀请刘备入蜀，使击保据汉中的张鲁。214年，备占据益州；219年进驻汉中，自称汉中王。是年，留守荆州的关羽被孙权军袭杀。221年，备在成都称帝，国号汉，史称蜀，又称蜀汉，建元章武。

　　汉置益州，自秦岭至于南中。有户二十八万，口九十四万，吏四万，兵十万余；备为争夺已失的荆州，于次年出峡，夷陵之战，败退入蜀，病死白帝。刘禅继立。备死，亮辅刘禅，处境困难。西南夷接连叛乱。益州郡豪强雍闿执太守，求附于吴。牂柯太守朱褒、越嶲太守高定都响应雍闿，南中地区动乱扩大。

　　225年，亮南征，亮军西平越嶲，马忠军东平牂柯，然后与中路李恢所部共指益州郡。此时孟获已代雍闿据郡。亮败获，并按马谡“攻心为上”对孟获七擒七纵，终使获归心，南中平定。亮把夷人渠帅移置成都为官，把南中青羌编为军队，并允许大姓招引夷人作部曲；以南中的牛马特产充实汉国军资。西南夷人地区的闭塞状态，从此有所改变。南中战争结束，汉吴结盟也取得圆满成果。

　　亮227年率军进驻汉中，同魏展开争夺关陇的激战。亮在益州疲惫情况下急于求战，一方面力图以北伐来巩固“兴复汉室，还于旧都”的正统地位；一方面则以攻为守，借以图存。

　　228年，诸葛亮北伐开始。以后三年，亮又屡次北伐，都由于军粮不济，没有成果。

　　234年再次北伐，进军渭水南面的五丈原，病死军中，汉军撤回，北伐停顿。亮死后，蒋碗、费祎、董允等人相继为相，因循守成而已。

　　258年以后，宦官擅权，政治腐败。姜维北伐，劳而无功。

　　263年，魏灭蜀之战开始，年冬灭汉。历二帝，共四十三年。